Kako naša DNK skladišti ogromnu količinu informacija potrebnih za izgradnju ljudskog bića? I šta se dešava kada se pogrešno skladišti?
Jessy Dickson godinama proučava način na koji je genom savijen u 3D prostoru, znajući da disfunkcionalno savijanje može izazvati rak i razvojne poremećaje, uključujući poremećaje povezane s autizmom.
Najnovije istraživanje iz njegove laboratorije doprinosi rastućem shvatanju da se 3D organizacija genoma stalno mijenja. Koristeći različite tipove ljudskih ćelija, njegova laboratorija je pokazala da se ovaj dinamični proces odvijanja i ponovnog savijanja genoma dešava različitim brzinama u različitim dijelovima genoma, što utiče na regulaciju i ekspresiju gena.
Studija može ukazati na mete za blokiranje disfunkcionalnog savijanja koje dovodi do raka i razvojnih poremećaja.
„Postoji šest milijardi baznih parova u vašem genomu, a u posljednjoj deceniji učimo o molekularnim mehanizmima koji savijaju i organizuju tu ogromnu količinu informacija“, kaže Dickson, profesor na Solkovom institutu za biologiju u San Dijegu.
„Zanimljivo je da se ovo savijanje ne dešava samo jednom pa da genom ostane takav, čini se da se stalno odvija i ponovo savija. Naša studija daje bolju ideju gdje i koliko često genom to radi, što na kraju doprinosi našem razumijevanju tih molekularnih mehanizama i onoga što bi se moglo dešavati kada nepravilno funkcionišu tokom raka ili razvojnih poremećaja.“
Kako se geni skladište?
Svaka ljudska ćelija sadrži oko dva metra DNK, ključnog koda koji omogućava nastanak svakog proteina, strukture i ćelijskog procesa. Unutar tog DNK koda nalaze se desetine hiljada gena, kratkih dijelova koda koji se koriste za regulaciju ili proizvodnju proteina.
Ove važne informacije moraju biti skladištene i organizovane tako da mogu stati u ćelijsko jedro, ali i da se mogu kretati radi promjene dostupnosti gena te biti strateški pozicionirane kako bi se povezale oblasti koje moraju međusobno reagovati, iako su relativno udaljene jedna od druge.
Ćelije su pronašle pametno rješenje za sve ove potrebe odjednom, petlje. Petlje su snažno posredovane proteinskim kompleksom nazvanim kohezin, koji djeluje zajedno s pomoćnim proteinom NIPBL, a koji pomaže kohezinu da se kreće duž DNK s ciljem formiranja tih petlji.
Nedavne studije pokazale su da se petlje posredovane kohezinu stalno formiraju i razgrađuju. Ovo novo razumijevanje genomskog savijanja kao dinamičnog procesa inspirisalo je niz novih pitanja: Koliko često se DNK zapetljava i raspetljava? Da li je svaki dio genoma jednako dinamičan? Kakvu ulogu NIPBL ima u tom kretanju?
Kakve veze genomsko savijanje ima s ekspresijom gena?
„Trenutni podaci o prostornoj organizaciji genoma sugerišu da genomsko savijanje ima mali utjecaj na ekspresiju gena. Specifično narušavajući dinamiku savijanja, uspjeli smo identificirati aspekte prostorne organizacije genoma koji doprinose regulaciji i ekspresiji gena“, navode autori studije.
Bez NIPBL-a, kohezin više nije mogao efikasno da se kreće duž DNK i formira petlje. Bez sposobnosti stvaranja novih petlji, genomi su se odvili, ali ne ravnomjerno. Neki regioni genoma odvili su se relativno brzo, dok su drugi to činili tokom više sati.
Relativna stabilnost različitih oblasti genoma činila se povezanom s njihovim funkcionalnim razlikama. Petlje koje su se formirale i rasplitale tokom više sati bile su povezane s tihim regionima genoma, dijelovima DNK gdje geni nisu bili aktivni. Petlje koje su se brže kretale bile su povezane s aktivnim regionima genoma, mjestima gdje su geni bili u značajnoj upotrebi i koordinisali određene tipove ćelijskih funkcija.
Kako bi ispitali da li ove dinamike zaista utječu na ekspresiju gena i ćelijski identitet, istraživači su analizirali srčane ćelije i neurone, dobijene iz ljudskih induciranih pluripotentnih matičnih ćelija (iPSC). Pokazali su da je ova dinamična organizacija najvažnija u srčanim ćelijama kod gena povezanih s funkcijom srca, a u neuronima kod gena povezanih s funkcijom nervnih ćelija.
Ovi geni nalaze se na različitim mjestima u genomu, fleksibilnost u genomskom savijanju vjerovatno pomaže ćelijama da postignu i održe svoj specifični identitet.
„Izgleda da to sugeriše da je kontinuirano savijanje i odvijanje našeg genoma posebno važno kako bi ćelija ‘zapamtila’ šta treba biti, čuvajući ekspresiju gena specifičnih za različite tipove ćelija“, navode istraživači.
Jedna od teorija jeste da stalno ponavljanje petlji jača ćelijski identitet, obnavljajući veze između gena, kao da ćelija stalno podsjeća samu sebe koje proteine treba proizvoditi kako bi održala svoju funkciju.
Mogu li ova saznanja pomoći u liječenju raka i razvojnih poremećaja?
Iako otkrića otvaraju nova pitanja, Dikson ističe da ono što sada znamo pomaže u objašnjenju simptoma povezanih s disfunkcionalnim genomskim savijanjem kod ljudi.
„Ovi mehanizmi genomskog savijanja strogo kontrolišu ćelijski identitet u svakoj ćeliji, pa ima smisla da mutacije u njima dovode do sindromskih stanja koja različito pogađaju dijelove tijela“, kaže Dikson. „Rak potencijalno iskorištava isti princip, mijenjajući gdje su u genomu ove dinamike najvažnije kako bi manipulisao ćelijskim identitetom i podstakao nekontrolisani rast.“
S novom potvrdom da dinamična 3D struktura genoma značajno utiče na ekspresiju gena, naučnici sada mogu povezati strukturu genoma s bolestima i početi razvijati nove terapije za rak i razvojne poremećaje. Fundamentalna istraživanja imaju širok utjecaj, posebno kada se bave osnovnim gradivnim blokovima života.