Univerzalna terapija protiv raka je svojevrsni sveti gral moderne medicine, između ostalog i zato što ljudska populacija stari s povećanjem očekivanog životnog vijeka. Nažalost, rak nije jedna bolest, već cijelo mnoštvo – svaki tip raka sastoji se od brojnih podvrsta, odnosno tumorskih ćelija koje su različite i različito reagiraju na lijekove.
Ipak, naučnici su nedavno napravili važan korak u borbi protiv jedne od najopasnijih univerzalnih značajki raka – njegove sposobnosti da se prilagodi i izbjegne djelovanje lijekova.
Novo istraživanje objavljeno u uglednom časopisu "Proceedings of the National Academy of Sciences" (PNAS) otkrilo je kako se može oslabiti mehanizam otpornosti ćelija raka, čime se otvara put efikasnijim terapijama koje bi mogle spasiti milione života, piše Index.hr.
Sposobnost raka da se prilagođava
Dok moderna medicina razvija sve preciznije terapije, od hemoterapije do imunoterapije i ciljane genske terapije, tumorske ćelije stalno pokazuju zapanjujuću prilagodljivost na njih.
Upravo ta prilagodljivost glavni je razlog zašto se mnogi tumori vraćaju i postaju agresivniji nakon što u početku dobro reagiraju na lijekove. Ova sposobnost nije samo sporedno obilježje – ona je srž smrtonosnosti raka.
"Transkripcijska plastičnost"
Studija koju su proveli naučnici sa Univerziteta u Kaliforniji u San Franciscu otkrila je da ključnu ulogu u toj prilagodljivosti ima proces koji su nazvali "transkripcijska plastičnost".
Radi se o načinu na koji ćelije raka brzo mijenjaju obrasce aktivnosti svojih gena kako bi se odbranile od djelovanja lijekova. U normalnim okolnostima ćelije imaju relativno stabilan obrazac genske ekspresije, no kod raka taj sistem postaje nevjerovatno fleksibilan i omogućava preživljavanje uprkos farmakološkim udarima.
Prof. Charles Danko s Cornell Universityja, jedan od vodećih autora rada, rekao je da novo istraživanje pokazuje da je transkripcijska plastičnost jedan od ključnih mehanizama otpornosti na lijekove.
"Ako tu sposobnost uspijemo ograničiti, otvaramo prostor da postojeće terapije budu daleko efikasnije", dodao je.
Kako djeluje terapija?
Rak pokazuje mnoga jedinstvena obilježja, no njegova je ključna osobina izvanredna sposobnost preživljavanja. Pod udarom imunološkog sistema ili agresivnih medicinskih terapija, tumori se mogu smanjiti ili usporiti, ali rijetko potpuno nestaju. Tom otpornošću doprinose genetske mutacije tumorskih ćelija, no one se događaju presporo da bi u potpunosti objasnile brzinu kojom se ćelije raka prilagođavaju.
Backman i njegov tim otkrili su središnji mehanizam iza tog fenomena. Utvrdili su da strukturna organizacija hromatina – složene mreže DNA, RNA i proteina – upravlja sposobnošću raka da se prilagodi i preživi čak i pod djelovanjem moćnih lijekova.
Hromatin omogućava da se DNA, koja je duga dva metra, spakuje u jezgru promjera svega stotinke milimetra, a također djeluje kao okvir koji određuje koji su geni aktivni, a koji ostaju potisnuti.
Kombinirajući napredne metode snimanja, kompjuterske simulacije, sistematsko modeliranje i pokuse na živim životinjama, naučnici su pokazali da trodimenzionalni raspored hromatina ne samo da kontrolira ekspresiju gena i stanične odgovore na stres, već u svojoj geometriji pakovanja pohranjuje i neku vrstu memorije transkripcijske aktivnosti.
Taj 3D raspored funkcionira slično algoritmu koji se sam uči – neprestano se reorganizira u hiljade sićušnih domena pakovanja hromatina. Svaka domena čuva dio transkripcijske memorije koji usmjerava ponašanje ćelije.
Model zasnovan na fizici
S vremenom, te se domene oblikuju i preoblikuju kroz stanična iskustva – učvršćuju se, pohranjuju i prepisuju. Kada taj sistem zakaže, može doprinijeti nastanku raka, Alzheimerove bolesti pa čak i procesu starenja.
Konkretno u slučaju raka, poremećeno pakovanje hromatina daje ćelijama veću plastičnost, što znači da se lakše prilagođavaju i na kraju nauče odolijevati terapijama poput hemoterapije.
U svom najnovijem istraživanju, Backman i saradnici izradili su kompjuterski model zasnovan na fizici kako bi ispitali na koji način organizacija hromatina utječe na vjerovatnoću preživljavanja ćelija raka tokom hemoterapije.
Kada su model primijenili na različite tipove ćelija raka i na više grupa lijekova za hemoterapiju, uspjeli su predvidjeti ishod preživljavanja čak i prije početka liječenja.
Djeluje i već odobreni lijek
Prepoznajući da struktura hromatina igra ključnu ulogu u otpornosti ćelija raka, autori studije odlučili su provjeriti šta bi se dogodilo kada bi namjerno izmijenili tu strukturu. Umjesto da osmišljavaju potpuno nove lijekove, analizirali su stotine postojećih spojeva kako bi identificirali one koji mogu preoblikovati okruženje oko jezgre na način koji utječe na pakovanje hromatina.
Na taj su način identificirali celekoksib, protuupalni lijek koji je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) već odobrila i koji je već u širokoj kliničkoj upotrebi. On se najčešće propisuje za stanja poput artritisa i određenih kardiovaskularnih problema, no istovremeno utječe i na pakovanje hromatina, što ga je učinilo važnim kandidatom za daljnja testiranja.