Rijetki oblik raka jetre, poznat kao fibrolamelarni karcinom, dugo je predstavljao zagonetku za onkologe. Za razliku od uobičajenih karcinoma jetre, on se javlja kod mladih ljudi koji nemaju hronične bolesti jetre, cirozu ili hepatitis. Još veći problem bio je to što ovaj tumor gotovo da ne reaguje na imunoterapiju, iako se takvi tretmani kod mnogih drugih karcinoma pokazuju uspješnim.
U osnovi ovog raka nalazi se specifična genetska promjena, fuzija dva gena koja stvara abnormalni protein. Ova fuzija dovodi do trajne aktivacije enzima koji mijenja način na koji ćelija reguliše sopstvene signalne puteve. Posljedica nije samo ubrzan rast tumorskih ćelija, već i duboka promjena u načinu na koji te ćelije komuniciraju s imunosistemom.
Ključni dio otkrića objavljen u studiji odnosi se na prezentaciju antigena. U normalnim uslovima, svaka ćelija na svojoj površini prikazuje fragmente proteina putem molekula koji služe kao „signalne zastavice“. Ako imunosistem prepozna da su ti fragmenti abnormalni, T-limfociti pokreću napad.
Kod fibrolamelarnog karcinoma, međutim, tumorska ćelija mijenja ekspresiju tih molekula. Neki od njih su smanjeni, dok su drugi funkcionalno poremećeni, što znači da imunim ćelijama nedostaje jasan signal da je riječ o malignoj strukturi.
Istraživači su otkrili da genetska fuzija utiče na transkripciju čitavog niza gena uključenih u imunološku signalizaciju. Tumor ne samo da smanjuje svoju vidljivost, već mijenja i mikrosredinu oko sebe, smanjujući prisustvo aktivnih citotoksičnih T-ćelija.
Ovo objašnjava neuspjeh terapija zasnovanih na blokadi kontrolnih tačaka (checkpoint inhibitors). Ako tumor uopšte nije prepoznat kao prijetnja, uklanjanje imunoloških kočnica ne donosi korist jer nema adekvatnog cilja za napad.
Ono što ovo otkriće čini posebno važnim jeste mogućnost ciljane intervencije. Ako je poznato da genetska fuzija stoji u središtu rasta tumora, ona postaje potencijalna terapijska meta. Blokiranje aktivnosti tog abnormalnog proteina moglo bi istovremeno usporiti rast tumora i obnoviti sposobnost imunosistema da ga prepozna.
Istraživači sada razmatraju kombinovane terapijske pristupe, one koji bi prvo promijenili molekularni pejzaž tumora i učinili ga „vidljivijim“, a zatim aktivirali imunosistem. Takav pristup bi mogao predstavljati značajan pomak u liječenju ove rijetke, ali agresivne bolesti.