Kada Veliki Štrumpf (glas u originalu: John Goodman) bude misteriozno otet od strane zlih čarobnjaka Gargamela i Azraela (JP Karliak), Štrumpfovi se suočavaju sa svojim dosad najvećim izazovom. Štrumpfeta (Rihanna) i njeni prijatelji odlučuju se upustiti u opasnu misiju koja ih vodi iz njihovog magičnog svijeta u stvarni svijet.
Tamo moraju ne samo pronaći i osloboditi Velikog Štrumpfa, već se i suočiti s izazovima nepoznatog okruženja. Uz pomoć novih prijatelja, Štrumpfovi otkrivaju mnogo veću prijetnju: planovi Gargamela i Azrael idu daleko izvan puke otmice i mogli bi cijeli univerzum gurnuti u haos.
Dok se fokusiraju na svoju misiju spašavanja, Štrumpfovi sve više otkrivaju o vlastitoj sudbini i važnosti svog zajedništva.
Samo ako udruže svoje snage i prevaziđu sami sebe, mogu spasiti Velikog Štrumpfa i spasiti svijet od nadolazeće opasnosti.