Siniša Mihajlović preminuo je 16. decembra 2022. u 54. godini od leukemije, s kojom se borio godinama. Mihajlović je 2019. godine saznao da je teško bolestan. Morao je prekinuti karijeru i krenuti s liječenjem. Uspio je pobijediti tešku bolest, kasnije se zarazio koronavirusom i rekao da to nije ništa u poređenju s leukemijom. Umro je u bolnici u Rimu, okružen najbližima. Mihajlović je imao tri sina i dvije kćerke s Italijankom Ariannom.
Ona je za italijanske medije rekla kako su djeca i ona znali kada će Siniša umrijeti, odnosno da je situacija u posljednjih mjesec dana njegovog života bila takva da se nije mogao oporaviti. Međutim, to nisu htjeli reći Siniši, zbog čega je njegovoj djeci i danas teško: "Odlučili smo zajedno da Siniši ništa ne kažemo."
"To je bio veliki šok za sve nas jer smo znali da će uskoro umrijeti, a on o tome ništa nije znao. Bilo je jako bolno pretvarati se kao da se ništa ne događa, i za mene i za djecu. Oni su jako patili zbog toga i još uvijek pričaju o tome. Bila je to prelijepa i velika ljubav i sretna sam bez obzira na sve što se dogodilo. Imala sam čast i privilegiju provesti 27 godina s tako divnom osobom. Želim reći svojoj djeci da ih jako volim i da su oni moja snaga. Da nije bilo njih, ne bih mogla nastaviti dalje."
